דה-פרנצ'סקו נולד בספרינגפילד (הסמוכה לפילדלפיה), פנסילבניה. אביו "פפה" ג'ון דה-פרנצ'סקו היה נגן אורגן המונד וסבו, ממוצא איטלקי, היה רב נגן שניגן בין היתר עם טומי דורסי. ג'ואי דה-פרנצ'סקו החל לנגן פסנתר בגיל ארבע ועד מהרה עבר לנגן כמו אביו באורגן. בגיל שש צפה באביו מנגן במועדון ובגיל עשר הצטרף אליו בסופי שבוע.

בגיל 17 פגש את מיילס דייוויס בתוכנית טלוויזיה ודייוויס ביקש מהאורגניסט הצעיר להתלוות אליו במסגרת מסע הופעות מיד עם סיום לימודיו בתיכון. דה-פרנצ'סקו הופיע עם דייוויס במסגרת מסע ההופעות שתועד בתקליטים "Live Around the World" ו-"Amandla". בשנת 1989 חתם עם חברת קולומביה רקורדס על חוזה הקלטות והוציא בזה אחר זה חמישה אלבומים: "All of Me", "?Where Were You", "Part III", "'Reboppin" ו-"Live at the Five Spot" שזכו להצלחה ולביקורות חיוביות שציינו את היותו "וירטואוז עם נשמה", המחזיק מחד ביכולת טכנית מעולה ומצד שני מצליח לייצר סווינג בלוזי סוחף ומהנה. בין המוזיקאים איתם ניגן ניתן למנות את הגיטריסטים פאט מרטינו, דייב סטרייקר, ג'ימי ברונו ועוד.

אולם להכרה הבינלאומית זכה כנגן הרכב לצידו של הגיטריסט ג'ון מקלפלין בתקליט מ-1994 "After the Rain" ובמהלך מסע ההופעות הארוך שליווה את התקליט. המבקרים ציינו את התוספת המשמעותית של אלתוריו של דה-פרנצ'סקו לצליל של להקתו של מקלפלין.

ב-1998 ניגן עם אביו בתקליט "All in the Family". ב-1999 וב-2000 הקליט את התקליטים " The Champ" ו-"!Incredible" בהם אירח לצידו את מורו הרוחני ג'ימי סמית. הוא השתתף גם בתקליטו האחרון של סמית, "Legacy" ב-2005 מעט לפני מותו של האחרון. ב-1999 הוציא תקליט בשם "החבר'ה הטובים של ג'ואי דה-פרנצ'סקו" (Joey DeFrancesco's Goodfellas) המהווה מחווה לפסקול הסרט "החבר'ה הטובים". התקליט ספג ביקורת בשל היותו "55 דקות של כיף ללא הפוגה".

דה-פרנצ'סקו הרבה במחוות למוריו הרוחניים כגון דון פטרסון (ב-"The Champ: Round 2" ו-"The Philadelphia Connection: A Tribute to Don Patterson"), פרנק סינטרה ("Plays Sinatra His Way"), מחווה למוזיקה של הוראס סילבר ועוד. תקליטיו זכו להערכת הביקורת. בנוסף, הוא הרבה להופיע ברחבי העולם בראש הרכב או כנגן לצידם של אחרים.

נפטר מהתקף לב ב-25 באוגוסט 2022.