מנדז היה בנו של רופא מהעיר ניטרוי, בברזיל. הוא למד בקונסרבטוריון המקומי בתקווה להיות פסנתרן קלאסי. התעניינותו בג'אז גברה, והוא החל לנגן במועדוני לילה בסוף שנות ה-50 כשהבוסה נובה, נגזרת נגועת-ג'אז של הסמבה החלה להיות נפוצה. מנדז ניגן עם אנטוניו קרלוס ז'ובים ועם מוזיקאים אמריקאים רבים בביקוריהם בברזיל.

מנדז הקים את שישיית הבוסה של ריו (Sexteto Bossa Rio) והקליט את "ריקוד מודרני" ב-1961. במסע הופעות באירופה וארצות הברית, מנדז הקליט אלבומים עם קנונבול אדרלי והרבי מאן והופיע בקרנגי הול. מנדז עבר לגור בארצות הברית ב-1964 והוציא שני אלבומים עם להקתו ברזיל 65.

כשהמכירות ירדו הוא החליף את הזמרת הברזילאית וונדה דה סה בקול הידוע משיקגו, לאני הול (שלמדה את החומר של מנדז באופן פונטי), עבר לחברת ההקלטה של הרב אלפרט A&M והוציא את התקליט הרב אלפרט מציג את סרג'יו מנדז וברזיל 66, אלבום שהיה אלבום פלטינה בעיקר על בסיס הלהיט שלו ו-ז'ורז'י בן מאס קה נאדה ("Mas que nada", שפירושו "עזוב!") ובתמיכתו האישית של אלפרט, שעימו מנדז הופיע באופן סדיר.

הלהקה המקורית של ברזיל 66 הייתה: מנדז (פסנתר), הזמרות לאני הול וג'אניס הנסן, בוב מתיוס (בס) ז'וזה סוארז (הקשה) וז'ואו פלמה (תופים). ג'ון פיסאנו הופיע כאורח בגיטרה. להקה זו הקליטה שלושה אלבומים מ 1966–1968 (כולל הלהיט הסתכל סביב) לפני השינוי בליהוק לתקליט הרביעי השוטה על הגבעה.

קארן פיליפ החליפה את הנסן כזמרת השנייה, והמתופף הוותיק דון אום רומאו הצטרף לרובנס בסיני לתפקידי ההקשה. סבסטיאו נטו היה הבסיסט החדש ואוסקר קאסטרו-נבס הגיטריסט. ללהקה זו היה צליל יותר תזמורתי ו"ביג-בנד"-י מקודמיהם. בתחילת שנות ה-70 הול פיתחה קריירה עצמאית כסולנית ונישאה לאלפרט. יש טוענים שמנדז שמר טינה לאלפרט ש"גנב" את הסולנית שלו.

ב-1981 הופיעה עם הלהקה בישראל, בין השאר הופיעו בבריכת הסולטן בירושלים.

ב-2006 שיתף מנדז פעולה עם להקת הפופהיפ-הופ בלאק אייד פיז (Black Eyed Peas) בביצוע מחודש של להיטו "מאס קה נאדה". הביצוע, בו השתתפה בשירה גם אשתו גרסיניה, זכה להצלחה בינלאומית. בישראל, השיר הגיע למקום ה-18 במצעד הפזמונים הבינלאומי לשנת 2006.

בשנת 2008 הקליט שיר במשותף עם הזמר הקולומביאני המצליח חואנס.