מקלנהן נולדה באוקלהומה לאב קבלן בניין ואם קוסמטיקאית, צאצאי מהגרים מאירלנד ושבטי אינדיאנים. בסיום לימודיה התיכוניים למדה תיאטרון וגרמנית באוניברסיטת טולסה. בשנת 1957 הופיעה לראשונה כשחקנית במחזה באוף ברודוויי, ובשנת 1969 שיחקה לראשונה בברודוויי וגילמה דמות ראשית במחזה "ג'ימי שיין", לצדו של דסטין הופמן. באותה שנה זכתה בפרס אובי לשחקנית בתפקיד ראשי במחזה "מי שמח עכשיו". כעבור שנה הופיעה באופרת הסבון "עולם אחר" וזכתה להכרה ציבורית.

בשנים 1985–1992 הייתה בין ארבע השחקניות המרכזיות בסדרת הטלוויזיה "בנות הזהב" ב-NBC, בה גילמה את דמותה של בלאנש. בשנת 1987 זכתה על תפקידה בסדרה בפרס אמי לשחקנית ראשית בסדרה קומית, והייתה מועמדת לפרס שלוש פעמים נוספות. כמו כן, הייתה מועמדת שלוש פעמים לפרס גלובוס הזהב. בשנת 1992 חזרה לגלם את בלאנש בספין אוף "ארמון הזהב" ברשת CBS, עד שבוטלה לאחר עונה אחת.

בשנת 1996 השתתפה בסרטו של גארי מרשל "אלוהים היקר", בתפקיד אימו של גרג קיניר. בשנת 1997 שיחקה בקומדיה "קומדיה בלב ים" לצידם של ג'ק למון וולטר מתאו, ודיבבה בסרט "משאלתה של אנאבל". בשנת 1999 שיחקה בסדרת הטלוויזיה "מחסה בטוח" ברשת The WB, למשך עונה אחת.

לאורך השנים השתתפה במספר סדרות נוספות וסרטי קולנוע ספורים, וכן השתתפה במחזות תיאטרון ובמחזות זמר. תפקידה הקבוע האחרון היה בקומדיית המצבים "חיים שפלים" ("Sordid Lives") בשנת 2008. ב-2009 הופיעה בתפקיד אורח בפרק בסדרה "חוק וסדר".

מקלנהן הייתה צמחונית אדוקה. בשנת 1997 אובחנה כחולה בסרטן השד, ממנו החלימה. בשנת 2009 סבלה מבעיות לב ובראשית 2010 עברה אירוע של שבץ מוחי. באותה שנה עברה אירוע שבץ נוסף, וכעבור שלושה ימים נפטרה בגיל 76. בעת מותה הייתה נשואה בפעם השישית. בשנת 2007 יצא לאור ספרה האוטוביוגרפי "חמשת בעלי הראשונים".

• McClanahan, Rue: My First Five Husbands... And the Ones Who Got Away, Bantam Dell Pub Group 2007, ASIN B001IAKMYK (אוטוביוגרפיה)